Cursó sus estudios universitarios en Deusto y Madrid, en cuya universidad se doctoró en Filosofía y Letras. Entre 1905 y 1908 completó sus estudios en Leipzig, Berlín y Marburgo.
Fue catedrático de metafísica (su titular anterior había sido Nicolás Salmerón) de la Universidad de Madrid entre 1910 y 1936. En 1916 fue designado académico de la de Ciencias Morales y Políticas. Fundó la Revista de Occidente (1923-1936), la publicación intelectual más abierta al pensamiento europeo del siglo XX español.
En sus artículos y ensayos trató temas muy variados y siempre incardinados en la actualidad de su época, tanto de filosofía y política como de arte y literatura. Su obra no constituye una doctrina sistematizada sino un programa abierto del que son buena muestra los ocho volúmenes de El espectador (1916-1935), donde vertió agudos comentarios sobre los asuntos más heterogéneos.
Fue elegido diputado durante la República con una Agrupación. Gran defensor del sistema democrático y a la vez opositor a la monarquía en un debate en 1931.
Intervino diciendo y advirtiendo “nuestro grupo siente una alta estimación por el proyecto que hay en este proyecto auténtico pensamiento democrático, y sentido de responsabilidad democrática”, pero advirtiendo a continuación que “esa tan certera Constitución ha sido mechada con unos cuantos cartuchos detonantes, introducidos arbitrariamente por el espíritu de propaganda o por la incontinencia del utopismo”. Destacó dos problemas de importancia que veía venir; la organización de España en regiones,que traería como consecuencia que serán las regiones entre sí quienes se enfrenten. Eso dará lugar a “dos o tres regiones semi-Estados frente a España, a nuestra España" y en cuanto al resto de las regiones, “esto las animará a una campaña de nacionalismo allí donde hasta ahora no ha existido" “Habiendo sobrevenido la República, sin apenas herida, ni apenas dolores, hayan bastado siete meses para que empiece a cundir por el país desazón, descontento, desánimo, en suma, tristeza".
A los tres días tras el comienzo de la contienda, se presentaron en su domicilio varios comunistas armados de pistolas que exigieron su firma al pie de un manifiesto contra el Golpe de Estado y en favor del Gobierno republicano. Ortega se negó a recibirlos y fue su hija la que en una conversación con ellos. Se redactó otro texto muy corto y menos politizado que, fue firmado por Ortega, junto con Gregorio Marañón, Ramón Pérez de Ayala y otros intelectuales.
A pesar de su grave enfermedad, ese mismo mes huyó de España y se exilió primero en París, luego en los Países Bajos y Argentina, hasta que en 1942 fijó su residencia en Lisboa. A partir de 1945 volvió a España en varias ocasiones, no pudo recuperar su cátedra y fundó el “Instituto de Humanidades” donde impartía sus lecciones.
"Ser liberal es, precisamente, estas dos cosas: primero, estar dispuesto a entenderse con el que piensa de otro modo; y segundo, no admitir jamás que el fin justifica los medios, sino que al contrario, son los medios los que justifican el fin.
El liberalismo es, pues, una conducta y, por lo tanto, es mucho más que una política".
Gregorio Marañón
(Prólogo de su libro Ensayos liberales, 1946)
