Posteriormente se alió con el reino de Portugal y se materializó en 1455 casándose en segundas nupcias con Juana de Portugal. La boda se celebró sin acta notarial ni una bula papal que autorizara la boda entre los contrayentes, ya que eran primos segundos
En 1458, falleció el rey de Aragón, sucediéndole su hermano, el rey Juan II de Aragón y de Navarra, que era primo carnal del padre de Enrique IV, (Juan II de Castilla, coincidencia de nombre y numeral).
Se formó una Liga nobiliaria en 1460, que planteó un control de los gastos, y la aceptación del medio hermano del rey, Alfonso de Castilla, como príncipe de Asturias.
Enrique fue un rey conflictivo al que se le ha acusado de impotencia y homosexualidad, e incluso de forzar las relaciones de su esposa con otros hombres. Otros dicen que habría dejado embarazada a la reina, mediante inseminación artificial utilizando una cánula de oro. Gregorio Marañón realizó su Ensayo biológico sobre Enrique en 1930, que diagnosticó al rey de displasia. Vamos, que no era fértil.
Pero volvamos atrás. En el pueblo de Madrigal de las Altas Torres, en Ávila, nació Isabel de Trastámara el 22 de abril de 1451. Más tarde, fue enviada a Arévalo junto a su madre, lejos de la corte y cerca de Medina del Campo. Isabel recibió una esmerada educación de acuerdo con lo que se esperaba que aprendiera una princesa del momento.
ENRIQUE IV DE CASTILLA 
El 25 de octubre de 1464 es designado el Príncipe don Alfonso, su hermano, como heredero del Reino de Castilla. El pueblo de Arévalo está asociado a la niñez de Isabel. Allí es donde se crea su vinculación con la orden franciscana y en especial con Hernando de Talavera. Isabel está condenada desde su primera juventud al cuidado de su madre (loca seguramente), y de su hermano que nunca maduró. Allí fue educada por los monjes en la pobreza y la oración. Nos situamos en un mundo muy lejano al nuestro, pero debemos de tratar de entender, sin juzgar, para comprender la vida y obra de esta mujer. Isabel iba creciendo y quienes la rodeaban insistían en presentarla como un chiquilla especialmente despierta. Fue importante su mentor, Gonzalo Chacón, al que le profesaría un gran afecto que duró toda la vida.
En la corte, mientras tanto las cosas se iban complicando. En testamento, su padre, Juan II, había dejado en herencia al infante don Alfonso que fuese maestre de la orden de Santiago. Título muy importante durante siglos. Enrique IV por contra se la concedió a Beltrán de la Cueva, con la desaprobación de la nobleza. Comienzan los problemas. El rápido ascenso de Beltrán no es bien visto, sobre todo por el marqués de Villena, Juan Pacheco y Alfonso Carrillo, familiares y poderosos castellanos.
Habían pasado seis años cuando la reina anuncia que está embarazada, lo que provoca gran alborozo en el rey y sospechas en otros. Así las cosas la reina Juana de Avis ve que la línea de sucesión a la corona está marcada por ese nacimiento, ya que desplaza a sus tíos, Alfonso e Isabel. Por lo que se decide llevar a la corte a ambos, por seguridad, se argumenta, hasta ver que se hará con ellos, pero separándolos de su madre que quedaría en Arévalo.
Enrique, en otra torpeza nombra a Beltrán, conde de Ledesma, lo que hace pensar en que es un pago por los servicios prestados. No obstante hay que decir que no hay una documentación ni testigo con absoluta fidelidad por lo que se pueda asegurar que la recién nacida haya sido hija de Beltrán de la Cueva. La hija de Enrique IV obtuvo el reconocimiento de todos los nobles y eclesiásticos de sucesora por ser hija del rey y su esposa Juana, otorgándole el título de Princesa de Asturias, formalidad tradicional en Castilla que aún se conserva para quién es heredero a la corona. Pero Pacheco protestó por ello por escrito pero no explica por qué no tenía derecho la niña. Se puede decir que pensaba que le correspondía a Alfonso, por ser varón y por lo tanto no podía ser desplazado en la sucesión. O porque pensaba que no era hija legítima.
Lo cierto es que el documento no fue exhibido en esas fechas, sino mucho después, como ya veremos. A pesar de todo Juan Pacheco la apadrinó en su bautizo, siendo las madrinas, su propia esposa y la infanta Isabel, que por entonces tenía once años.
Las voluntades testamentarias del rey Juan II iban siendo burladas una a una. Cuellar que le correspondía a Isabel pasó a manos del de la Cueva. El señorío de Arévalo le fue despojado a su madre, la reina viuda, entregándose a Álvaro de Zúñiga, que iba a contraer matrimonio con una hija de Pacheco.
Estos y otros muchos hechos que sufrió en carne y en su familia, las guardó Isabel en su memoria y en su mentalidad de que dado que el destino de las mujeres de esta clase social, estaban ligados a las uniones para enaltecerlas y no para destruirlas, en su caso esto sucedería de forma que ella misma tomaría la decisión que más conviniera, matrimonio político podría ser, pero con su voluntad, no sin ella.
De 1462 a 1465 en la vida de Isabel, no sabemos cuál fue su reacción ante la sugerencias que circulaban sobre su posible matrimonio. En este sentido un tal Fernando, hijo de Juan II de Aragón, venía de perlas para curar viejas cuentas entre ambos reinos. Luego se habló del hermano de éste, Carlos, Príncipe de Viana, precisamente por lo contrario, era enemigo de su padre. Murió el Príncipe Carlos y se barajaron historias de traiciones y envenenamiento. Pero nada tenemos para confirmarlo.
